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内分泌激素与妊娠母体适用性变化

2023-05-09 13:10:16 点击数:
(一)血液系统

妊娠期血液系统最为显著的变化是母体血液量的增加,循环血容量比非孕期增加了30%~40%,约为1.5L。母体血液的增加主要是因为血浆的增加,其次为红细胞的增加。从孕6~8周起,母体血容量开始增加,28~34周达到峰值,比非孕期增加了1.2~1.6L,然后维持于此水平直到足月时稍有下降。孕期由于血容量的增加的稀释作用导致血红蛋白浓度、血细胞比容下降。孕期母体血容量的改变原因之一是由于一氧化氮导致的血管扩张使得肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活,然后导致水钠潴留。除了一氧化氮外,孕激素也使静脉张力下降,容量增加,孕激素还使血管阻力下降,另外雌激素和孕激素还通过改变肾素的活性,参与肾脏的水钠潴留。在孕激素、催乳素和人类胎盘催乳素的作用下,红细胞生成素的分泌增加,后者导致红细胞的产生增加。

(二)心血管系统

心输出量的增加是妊娠期心血管系统最为显著的变化,心输出量的增加50%发生在妊娠前8周,这主要是血管阻力下降导致的。然后心输出量继续缓慢增加直到妊娠晚期,此时比非孕时增加了30%~50%。心输出量的增加与每搏输出量和心率的增加都有关系。由于每搏输出量的降低,孕晚期接近足月时心输出量稍有下降。另外,子宫对下腔静脉的压迫也可以导致静脉回流的减少和每搏输出量及心输出量的降低。尽管妊娠期心输出量和血容量增加,但由于外周血管阻力的下降,孕妇动、静脉血压的变化不是很大。实际上,血压,特别是舒张压出现下降,于妊娠中期时达到最低点。血压的降低与一氧化氮、前列腺环素、CRH和和舒缓素对血管的舒张作用导致外周阻力下降有关,另外孕激素对静脉的扩张作用也使得静脉压不会在血容量增加和心输出量增加时发生太大的变化。

(三)呼吸系统

孕期子宫的增大虽然在一定程度上限制了横膈的运动,但肋骨角度及肋骨韧带的软化使胸腔横径变大,这样导致孕期母体通气量并未减少反而增大。孕期影响呼吸最为重要的激素是孕激素,后者与雌激素和前列腺素相互配合促进通气量的增加。孕激素具有刺激呼吸中枢、降低二氧化碳刺激阈值作用,雌激素则具有增加呼吸中枢孕激素受体的作用。孕激素还具有舒张呼吸道平滑肌降低呼吸阻力的作用。前列腺素中的PGE1和PGE2也具有舒张呼吸道平滑肌的作用。

(四)泌尿系统

孕期母体血容量和母体及胎儿代谢产物的增加使得母体泌尿系统必须适应孕期需求。孕期母体泌尿系统的适用性变化包括结构和尿动力学功能方面的变化,这些变化除了与逐渐增大的子宫的压迫和心血管系统的变化有关外,还与激素的变化相关。孕期最为显著的肾脏变化是肾盂和输尿管的增大和扩张,此外还有肾小球滤过率的增加和肾小管对某些物质重吸收的改变。肾盂和输尿管的扩张早在妊娠第7周时就已出现,因此妊娠期出现生理性的肾盂和尿道积水,肾脏体积增大了30%。孕激素对远端尿道平滑肌增生和尿道周围结缔组织的促增生作用以及前列腺素E2对尿道平滑肌的舒张和蠕动的抑制作用可能参与了上述肾脏的妊娠期变化。孕激素对膀胱壁平滑肌的舒张作用也使得膀胱容积于妊娠晚期增加了近2倍,另外雌激素对膀胱三角区组织也有增生作用。妊娠中期时肾小球滤过率增加高达50%~80%,然后缓慢下降。妊娠期肾小球滤过率的增加与一氧化氮、前列腺环素、心房钠尿肽、孕激素、内皮素、舒缓素等这些激素的作用有关。一氧化氮和舒缓素对入球小动脉具有舒张作用,而前列腺环素、心房钠尿肽、人绒毛膜促性腺激素和人胎盘生乳素等则对舒缓素的分泌具有促进作用。孕激素具有拮抗醛固酮的作用,心房钠尿肽则拮抗孕激素的此作用,雌激素、胎盘生乳素、肾素、醛固酮和脱氧皮质酮也促进水钠的重吸收。舒缓素调控尿液渗透液、舒张血管和增加肾小球滤过率。在以上激素的综合作用下,钠离子和水在妊娠期平衡重吸收。

雌激素、孕激素、前列腺素参与了孕期肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活,孕期除了肾脏外,子宫、胎盘和胎儿也可以产生肾素,孕早期肾素水平即已增加了2~3倍,于32周时达到高峰平台。

(五)消化系统

为了满足妊娠期母体和胎儿的营养需求,母体消化系统在解剖和生理方面都发生了很大变化。首先妊娠使母体食欲增加,孕激素刺激食欲,而雌激素抑制食欲,除了雌孕激素外,胰岛素、胰高血糖素和瘦素等也参与了妊娠食欲的变化,胎盘分泌的胎盘生乳素使得瘦素抵抗,食欲增加。妊娠期由于雌激素的作用使得口腔牙龈血管增生充血并容易感染,妊娠时牙龈容易出血也是这个原因。孕激素对食管下括约肌的舒张作用使得妊娠期容易反酸。孕激素对胃肠道平滑肌张力下降,使得胃肠道运动下降,食物停留时间增加,但胃排空时间没有明显变化,孕妇因此可能感到腹胀。由于幽门括约肌的舒张,使得碱性的十二指肠内容物容易反流进入胃腔。食物在肠道的滞留时间延长,增加了营养成分的吸收,孕激素还有促进乳酸酶和麦芽糖酶活性的功能。胰腺表达大量雌激素受体,在妊娠高雌激素环境下,孕妇易患胰腺炎。胆囊在孕激素的影响下也发生了扩张,使得妊娠期胆囊容积增大排空减慢。

(六)免疫系统

胎儿和胎盘作为与母体的半同种异体抗原组织却未受到母体免疫系统的排斥而存活,母体免疫系统对胎儿和胎盘的免疫耐受与妊娠内分泌的适应性变化密切相关。人体免疫分为先天性免疫和获得性免疫,一般认为妊娠时先天性免疫得到了加强,而获得性免疫受到了抑制。获得性免疫又可以进一步分为细胞介导的免疫反应(Th1)和抗体介导的免疫反应(TH2),这两种反应中,一般认为,妊娠时由TH1向TH2转化。

妊娠期先天性免疫的变化:妊娠期先天性免疫的介质发生了变化,其中化学趋化性反应受到抑制。这使得母体对感染反应迟钝,白细胞介素-4和干扰素-g的产生减少,单核细胞和颗粒细胞的活性加强使得它们的吞噬速度加快和更有效,这可以使母体血液中出现的滋养细胞和胎儿细胞得到及时清理,不至于引起母体的免疫反应。自然杀伤细胞的变化则比较复杂,在孕激素的作用下机体除子宫局部外的自然杀伤细胞功能得到抑制,由此产生的物质可以抑制淋巴细胞的增殖和NK细胞的活性。NK细胞在孕早期正常,但孕中期和晚期下降。在hCG的作用下,PMN细胞吞噬功能加强。

妊娠期获得性免疫的变化:获得性免疫在妊娠期由Th1向Th2介导的免疫反应方向转化,孕激素在此转化中起着非常重要的作用。孕激素促进Th2细胞因子如IL-3、IL4、IL-6、IL-10的产生,抑制Th1细胞因子如IL-2、IFN-g和TNF-b的产生。在雌激素、孕激素、糖皮质激素、α -甲胎蛋白、hCG、人胎盘生乳素和前列腺素E 1 和E 2 的作用下,淋巴细胞和巨噬细胞的产生、激活和活性都受到了抑制。

孕激素在妊娠免疫调控中起着非常重要的作用,它促进IL-4和IL-6的产生,促进Th1向TH2的转化。孕激素还促进被激活的淋巴细胞和蜕膜细胞合成孕激素诱导的阻断因子(progesteroneinduced blocking factor,PIBF)。PIBF刺激B细胞产生不对称抗体,即抗体的Fab一个区域存在富含甘露糖的寡糖集团。不对称抗体与抗原结合,但不能启动补体和巨噬细胞吞噬功能,这样就阻断了抗体和抗原的进一步结合和相互作用。PIBF还抑制NK细胞的细胞杀伤作用。孕激素还具有上调TLR-4和下调TRL-2的作用。宫内感染时导致孕激素功能下降和促炎性细胞因子的产生增加。

(七)能量代谢

孕早期和中期母体的合成代谢增加最为明显,母体脂肪合成和血容量的增加导致体重增加明显,孕妇肌肉蛋白和糖原合成增加,而肝脏糖原分解增加、糖酵解减少,外周组织对胰岛素的敏感性正常或稍有增加导致胰岛素对葡萄糖的反应增加。孕晚期母体的分解代谢增加,母体储存的脂肪分解,肝脏的糖异生减少、肠道的脂肪吸收增加,由于脂肪组织的分解增加导致血液游离脂肪酸和甘油增加,母体的酮体产生增加,由于孕晚期胰岛素拮抗激素量的增加出现胰岛素抵抗,孕晚期不像孕早期和中期,母体体重的增加主要是因为胎儿的生长加快导致的,90%胎儿体重的增长是在孕期后半程发生的。

妊娠期,胎儿和胎盘对母体代谢的影响巨大,胎儿和胎盘除了是母体激素的新的代谢部位外,还是妊娠期激素合成的新的场所。胎盘来源的人胎盘生乳素、雌激素、孕激素和瘦素通过影响葡萄糖利用和胰岛素的作用对母体代谢产生巨大作用。这些变化使得妊娠期母体具有糖尿病倾向导致蛋白质和脂肪的代谢,为胎儿提供更多的葡萄糖和氨基酸,同时又使游离脂肪酸被母体利用增加。

妊娠晚期出现的胰岛素抵抗主要是由于胰岛素受体的敏感性降低所致,这与hPL、孕激素、皮质醇的抗胰岛素作用有关,由于肝脏对胰岛素的摄取减少和胰岛代偿性的增生,孕期出现高胰岛素血症。孕酮促进胰岛素的分泌、降低外周胰岛素的敏感性,雌激素增加血液皮质醇水平、促进胰岛β细胞增生和外周葡萄糖的利用。皮质醇降低肝脏糖原储量、促进肝脏葡萄糖的产生。hPL促进脂肪的合成和利用、促进葡萄糖和氨基酸向胎儿的转运。妊娠第10~30周时母体脂肪储存最为明显,这主要是为了为胎儿营养需求的高峰到来作好准备。这时期内胰岛素的作用加强导致脂肪合成增加降解减少,另外孕酮、皮质醇、瘦素和催乳素等也促进这一过程。雌激素具有降低脂蛋白酯酶活性的作用。孕晚期脂肪和成和分解都增加,hPL具有抗胰岛素和促进脂肪分解作用,另外皮质醇、胰高血糖素和催乳素也参与了这一过程。

妊娠期母体胰岛素水平和组织胰岛素的敏感性发生了巨大变化,妊娠早期和晚期胰岛素的产生和敏感性不同。孕期早期直到12~14周,胰岛素敏感性是加强的,孕妇葡萄糖耐受和葡萄糖水平和外周肌肉对胰岛素的敏感性正常,而脂肪组织对胰岛素的敏感性增加,使得脂肪组织的脂肪合成增加,导致脂肪储存增加。妊娠后期从20周到足月,胰岛素敏感性下降、胰岛素分泌和抵抗增加,肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄取减少。孕晚期母体血液胰岛素水平增加了2.5~3倍,同时伴有母体胰腺增生和增大。胰岛素的分泌增加可以在外周组织胰岛素抵抗的情况下保证母体足够的蛋白质合成。随着妊娠的进展,外周组织特别是肝脏、脂肪和肌肉组织胰岛素的敏感性下降了50%~70%,这也保证了营养向胎儿体内的流动。

妊娠期肌肉和脂肪胰岛素与受体亲和力变化不大,但受体后信号转导发生了变化,例如胰岛素受体酪氨酸激酶活性、胰岛素受体底物IRS-1、葡萄糖转运蛋白出现下调。

在胰岛素抵抗中起重要作用的主要是由胎盘分泌的激素,特别是雌激素、孕酮和hPL,另外催乳素和皮质醇、细胞因子如肿瘤坏死因子α也参与其中,血液中的游离脂肪酸、瘦素和胎盘生长激素,这些激素可以促进胰岛素样生长因子-Ⅰ(IFG-Ⅰ)。妊娠晚期,尽管胰岛素的基础水平升高,但母体血糖水平与未孕时相似。餐后胰岛素分泌的增加可以部分抵抗由于胎盘激素导致的胰岛素抵抗作用。妊娠晚期产生的胰岛素抵抗导致母体脂肪降解、糖异生增加和酮体产生增加,这样能够保证营养物质进入胎儿体内。如果母体胰岛素分泌没有增加,妊娠晚期的胰岛素抵抗产生的高糖血症则可能导致妊娠糖尿病或加重以往的糖尿病症状。

总而言之,妊娠过程胰岛素产生和敏感性的适应性改变对于调节糖和脂肪的代谢以适应妊娠的需求非常重要。可以把妊娠期胰岛素的适应性变化总结如下:孕早期葡萄糖刺激胰岛素的产生增加,胰岛素的敏感性变化不是很大、脂肪细胞胰岛素受体数目增加,这样使得糖耐受正常或略微增加,同时肝脏甘油三酯的合成增加,再加上利用稍微增加,导致脂肪储备增加。妊娠晚期,血浆胰岛素水平增加,脂肪胰岛素受体数目减少和胰岛素抵抗,导致母体组织对葡萄糖和甘油三酯的利用降低,使得这些营养物质可以被胎儿利用。综合效应是母体血糖降低、葡萄糖周转率增加、母体组织转为依赖脂肪代谢作为能量的来源。