神经内分泌前列腺癌（NEPC）是前列腺癌中最凶险的亚型，以极强的免疫逃逸能力和深刻的代谢重编程为特征。患者的肿瘤微环境中，调节性T细胞（Treg）与CD8⁺T细胞的比例升高、M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）增多，这些都与更差的生存期密切相关。然而，肿瘤究竟是如何“驯化”免疫微环境的，一直是个未解之谜。

近日发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》的一项研究，揭开了这个谜题的关键一环：IL-8/CXCR2信号通路。

CXCR2：NEPC的“代谢开关”

研究团队通过对前列腺癌患者样本进行转录组测序发现，CXCR2和IL-8在NEPC中显著高表达。生存分析显示，高CXCR2表达与NEPC和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者更差的总生存期相关。免疫组化证实，NEPC组织中CXCR2和IL-8表达明显高于CRPC和腺癌，且CXCR2表达与CD8⁺T细胞浸润显著相关。

更重要的是，只有IL-8和CXCR2共表达时才能诱导免疫调节——单独上调CXCR2不足以引发免疫抑制。这提示CXCR2在肿瘤免疫微环境中扮演着独特的调控角色。

脂肪酸“毒杀”CD8⁺T细胞

IL-8与CXCR2结合后，激活了AKT-mTOR-FAS通路，促进游离脂肪酸（FFA）和极长链多不饱和脂肪酸（VLC-PUFA） 的积累。这些脂质在肿瘤微环境中大量堆积，被CD8⁺T细胞通过CD36摄取后，引发了一系列致命后果：

• 铁死亡：游离铁离子、活性氧（ROS）和4-HNE升高，GSH/GSSG比值下降；

• 增殖受损：CD8⁺T细胞增殖能力显著下降；

• 细胞因子分泌减少：IFN-γ和TNF-α产生受抑。

同时，IL-8/CXCR2信号上调了Treg招募因子（CCL1、CCL17、CCL22），抑制了CD8⁺T细胞招募因子（CXCL10、CXCL11），进一步加剧了免疫抑制。

一条精密的代谢-表观遗传轴

研究进一步揭示了背后的分子机制：IL-8/CXCR2通路通过乙酰辅酶A（AC-CoA） 调控Rictor乙酰化，进而激活mTORC2-MYC-ELOVL5轴。ELOVL5是合成长链多不饱和脂肪酸的关键酶，其上调导致VLC-PUFA大量产生。

具体来说：CPT1依赖的脂肪酸氧化产生AC-CoA → AC-CoA促进Rictor启动子H3K27ac富集 → Rictor表达增加 → mTORC2激活 → FoxO乙酰化 → MYC表达上调 → MYC直接结合ELOVL5启动子 → VLC-PUFA生成增加。

这条轴将肿瘤细胞的代谢重编程与表观遗传调控紧密连接，最终通过脂质代谢产物“毒杀”CD8⁺T细胞。

巨噬细胞的“帮凶”角色

除了直接损伤CD8⁺T细胞，IL-8/CXCR2通路还改变了巨噬细胞的分布和功能。肿瘤微环境中的M2/M1巨噬细胞比例升高，TAM高表达CD36，通过摄取脂质激活PPARγ通路，促进M2极化。而M2型巨噬细胞又分泌IL-10、IL-13、IL-4等细胞因子，进一步巩固免疫抑制微环境。

有趣的是，巨噬细胞和Treg细胞中GPX4表达高于CD8⁺T细胞，使其能够抵抗脂质过氧化诱导的铁死亡。过表达GPX4的CD8⁺T细胞则表现出更强的抗肿瘤活性，提示恢复GPX4表达可以功能性拯救CD8⁺T细胞。

靶向CXCR2：恢复抗肿瘤免疫

在临床前研究中，使用CXCR2抑制剂Navarixin或ELOVL5抑制剂，均能显著减小肿瘤体积。联合抑制FASN和ELOVL5比单独抑制任一酶更有效地阻断Treg迁移、恢复CD8⁺T细胞迁移。在CXCL15突变小鼠模型中，阻断IL-8/CXCR2轴显著减少了CD8⁺T细胞的铁死亡，提高了M1/M2比例，并抑制了肿瘤生长。

毒性评估显示，Navarixin在治疗剂量下未观察到明显的肝肾功能或心肌损伤指标异常。

这项研究揭示了一条全新的免疫代谢调控轴：IL-8/CXCR2 → AC-CoA → Rictor乙酰化 → mTORC2-MYC-ELOVL5 → VLC-PUFA → CD8⁺T细胞铁死亡 + M2巨噬细胞极化 → 免疫逃逸。

CXCR2不仅是NEPC的代谢开关，更是连接肿瘤代谢重编程与免疫抑制的关键节点。靶向IL-8/CXCR2轴，或联合抑制脂质代谢通路，有望为NEPC患者提供新的免疫治疗策略。